Science：癌症免疫疗法从新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫细胞内来反抗病毒感染者，但病原体也必需控制这种底物的强度，以免对肥胖症的组织造成伤害。在只不过10年里，American科学家Randolph NoelleDr一个团队早已断定了许多被病原体用来“缓和”免疫细胞内的单糖。不过，尽管这些被所叫作“同列连续性安全地通气遗传学物质”的单糖一般而言是有益的，并能通过通气T细胞内对自身抗病毒原的免疫细胞内来允许血栓的的发展，但它们也才会像“刹车”一样允许病原体对癌细胞内的攻击。VISTA就是这类同列连续性安全地通气遗传学物质之中的一种, 在肺癌抑制之中起着极为极为重要。

VISTA全所叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在世界上被断定的其它在诱导的T细胞会内上传达的同列连续性安全地通气遗传学物质不尽相同，VISTA是一种在naïve T细胞会内上传达的抑制连续性基因表达。原本较早事实说明了，敲除VISTA基因组才会大大上调T细胞内依赖连续性的抗病毒免疫力。

在1月初17日当前公共同开发表于Science周刊上的一项科学研究之中，NoelleDr一个团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞内寂静和耐受总体的功能连续性[1]。

科学研究断定，VISTA的基因组缺失才会所致naïve T细胞内亚群的再一分布：寂静（不活动）亚群值得注意减低，记忆样核糖体T细胞内亚群增加。在缺乏固有VISTA传达的情况下，naïve T细胞内在各部位遗传学和核糖体水容平庸为才会对T细胞内基因表达和细胞内遗传学物质刺激转化成更强的作单单底物。VISTA基因组缺失或用突变冲击VISTA才会所致抗病毒原基因表达T细胞内值得注意扩增以及适应连续性减低。不过，在坏死前提条件下，VISTA在抗病毒原基因表达T细胞内上的传达减低，其允许 naïve T细胞内作单单底物的控制能力才会变为。科学研究者们认为，这些断定说明了，VISTA是naïve T细胞内一个独特的同列连续性安全地基因表达。

NoelleDr声称，VISTA可能会是通气肺癌和血栓连续性病因之中免疫细胞内一个有价值的抗病毒。就像其它同列连续性安全地通气遗传学物质一样，在肺癌之中冲击VISTA可能会才会强化细胞内内转化成抗病毒基因表达免疫细胞内的控制能力。

事实上，目从前，较早凋亡VISTA的药器物进入药理学科学研究从前期，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸凋亡PD-L1和VISTA的口服小单糖双重拮抗病毒剂。根据其游戏Corporation之一Curis官方网站介绍，VISTA与PD-L1具有相似的本体，两者都是T细胞内功能连续性的有效抑制遗传学物质。原本较早动器物科学研究说明了，PD-1/PD-L1作用力以及VISTA的联合冲击可改善某些框架之中的抗病毒底物[2]。药理学从前数据集推测，CA-170在多种框架之中平庸单单了类似于PD-1或VISTA突变的抗病毒作用，且微生物学科学研究证明其是确保的。

2月初6日，Curis日从前，其合作方Aurigene将捐助并卓有成效一项IIb/III期随机科学研究，在左右240例非鳞状非小细胞内肺癌(nsNSCLC)病症之中评估CA-170联合放化疗的。当年，Aurigene曾在EMSO上公共同开发表CA-170治疗法多种类型（包括nsNSCLC）病症的IIa期“篮子科学研究”的药理学数据集。科学研究结果推测，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC病症之中推测单单了较佳的有效连续性和有效连续性。数据集赞成CA-170有可能会成为nsNSCLC的治疗法选择。

除了小单糖CA-170，Curis还在明年1月初从ImmuNextCorporation赢得了共同开发和低成本用于肺癌治疗法的VISTA突变的独家全球权利，包括ImmuNext的领先化合器物CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款位处药理学从前期的VISTA单抗病毒。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen共同完成。2016年，Janssen启动了CI-8993的药理学科学研究，在Ia期试验之中评估其治疗法晚期实体结节的有效连续性、药代动力学和药效学。科学研究募兵了12例病症，其之中1例病症单单现了与细胞内遗传学物质释放综合征就其的剂量允许药物。之后，Janssen选择过后科学研究，ImmuNext再一赢得了对CI-8993的主导权。根据当前的协议，Curis计划在2020年再一启动CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被所叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源器物），更早于2011年3月初由NoelleDr一个团队断定。公共同开发表于Journal of Experimental Medicine周刊上的论文探究，VISTA是同列通气T细胞内底物的一种新型免疫通气单糖，可能会在血栓的的发展以及肺癌免疫监视之中发挥着作用[3]。同年7月初，耶鲁大学陈列室容副教授一个团队在The Journal of Immunology周刊上公共同开发表的一项科学研究所称，他们断定了PD-1H（之后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在类动物框架多种的组织（包括脾脏、脊柱、脑、肺、肌肉、脊柱、乳头等）之中以及肾脏细胞内表面国际上传达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的科学研究公共同开发表。两三年从前，思坦维在共同开发PD-1突变的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气单糖，并启动就其突变的技术共同开发。然而，由于原本长期尚未鉴定单单VISTA（PD-1H）的化合物或基因表达，针对该抗病毒的药器物技术共同开发工作受到了一定的冲击。不过，近两年，科学家们另据了一些就其的发展。例如，2018年9月初，来自R&D SystemsCorporation的科学研究技术人员率先另据了VISTA（PD-1H）的化合物——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通道抑制本能T细胞内功能连续性[5]。而2019年10月初，来自BMS的一个团队在一篇Nature论文之中探究，VISTA（PD-1H）在溶解pH前提条件下（如微环境之中一样）丝氨酸地投身于和抑制T细胞内，而VISTA胞外域锯齿状的多个酪氨酸(histidine)肽键依赖连续性其与浸润和共抑制基因表达（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素磷脂化合物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。科学研究还断定，在溶解环境下丝氨酸冲击VISTA(PD-1H)- PSGL-1作用力的突变足以在毒素完胜VISTA依赖连续性的抑制[6]。

除了这些断定，陈列室容副教授及其沃尔夫明年1月初在PNAS周刊上公共同开发表了一项极为重要成就，探究了本能VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（清晰度1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征本体对其功能连续性的作出贡献，这些断定对之从前的药器物技术共同开发具有极为重要指导意义[7]。

上都来说，尽管不像PD-1一样炙手可热，但VISTA（PD-1H）不该才会更为受关注，且是一个稀奇的抗病毒。从前期科学研究推测，凋亡VISTA（PD-1H）的突变联结位点不尽相同可能会才会带来完全相反的两种结果，一种是核糖体VISTA（PD-1H）抑制免疫细胞内，另一种是抑制VISTA（PD-1H）核糖体免疫细胞内。对VISTA（PD-1H）化合物或基因表达的认识更为细致将有利于后续的药器物技术共同开发。究竟该抗病毒之后能无法成药，要取决于能否抽样单单“更好的突变”。尽管目从前这一信息技术还有很多尚未知，但由于VISTA（PD-1H）突变合理化治疗法血栓连续性病因的创造力（补充：陈列室容副教授一个团队2019年12月初公共同开发表在Science Translational Medicine上的一篇科学研究断定，给红斑狼疮框架类动物框架施用PD-1H惊愕连续性突变后，类动物框架不仅发病间隔时间，眼部病因也以求缓和[8]），也有抗病毒的想，因此，是一个值得再次探究和近日的抗病毒。

就其论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

摘要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊连续性癌之中cyclin+D1、p27、Ki67传达的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列室容一个团队连发两文另据PD-1H抑制通道在血栓病之中的作用